Kardiyometabolik tıp ve koruyucu kardiyoloji pratiğinde hekimlerin ve araştırmacıların on yıllardır tartıştığı temel bir soru vardır: “Metabolik düzelmeyi sağlayan yegâne unsur kaybedilen kilo mudur, yoksa o kiloyu verirken tabağımıza koyduğumuz makro besin kompozisyonu bağımsız bir biyolojik etki yaratır mı?”
Yakın zamana kadar hâkim olan görüş, enerji dengesi modeline dayanıyordu. Bu modele göre kalori açığı yaratıldığı ve hedeflenen kilo kaybı sağlandığı sürece, enerjinin yağdan mı yoksa karbonhidrattan mı geldiğinin kardiyometabolik belirteçler üzerindeki etkisi ikincil kabul ediliyordu. Ancak Cell Metabolism dergisinde yayımlanan kapsamlı ve titizlikle kurgulanmış bir randomize kontrollü klinik çalışma (Petersen MC, Smith GI, Farabi SS, Hellerstein MK, Patterson BW, Klein S ve ark., “Effect of diet macronutrient content on the cardiometabolic response to weight loss: A randomized clinical trial”, Cell Metabolism, 2026), bu dogmayı organ düzeyinde incelenen fizyolojik mekanizmalarla yeniden değerlendirmeye açtı.
Bu yazıda, Samuel Klein ve Max Petersen liderliğindeki ekibin gerçekleştirdiği bu dönüm noktası niteliğindeki klinik çalışmanın metodolojisini, hücresel ve organ düzeyindeki bulgularını, lipid parametrelerine yansımalarını ve kardiyoloji pratiğindeki klinik karşılıklarını derinlemesine inceleyeceğiz.
- Çalışmanın Tasarımı, Hipotezi ve Metodolojik Gücü
Beslenme araştırmalarında en sık karşılaşılan metodolojik sorun, gruplar arasında eşit kilo kaybının sağlanamaması veya serbest yaşam koşullarında hastaların diyet uyumunun objektif olarak doğrulanamamasıdır. Katılımcılardan biri diğerinden daha fazla kilo verdiğinde, ortaya çıkan metabolik tablonun diyetin içeriğinden mi yoksa kilo farkından mı kaynaklandığını ayrıştırmak imkânsız hale gelir.
Petersen ve çalışma arkadaşları, bu metodolojik açmazı ortadan kaldırmak için doğrudan “eşit kilo kaybı” hedefine dayalı bir izokalorik kısıtlama protokolü kurgulamıştır.
Çalışma Popülasyonu ve Seçim Kriterleri
Çalışmaya alınan popülasyon, kardiyovasküler riskin en yüksek olduğu grubu temsil eden “Metabolik Olarak Sağlıksız Obezite” (Metabolically Unhealthy Obesity) tanılı bireylerden seçilmiştir. Bu bireylerin ortak özellikleri şunlardır:
- İnsülin direnci ve prediyabet tablosu,
- Belirgin hepatik steatoz (karaciğer yağlanması / MASLD),
- Vücut kitle indeksinin obezite sınırları içerisinde olması.
Karşılaştırılan Üç Diyet Kolu
Katılımcılar rastgele (randomize) olarak üç ana beslenme modeline ayrılmıştır: - Çok Düşük Karbonhidratlı Ketojenik Diyet (VLCKD): Karbonhidrat alımının katı bir şekilde sınırlandığı, enerjinin büyük kısmının doymuş ve doymamış yağlardan sağlandığı ketojenik protokol.
- Akdeniz Diyeti (MedDiet): Enerjinin yaklaşık %50’sinin tam tahıllar ve kompleks karbonhidratlardan, %35’inin tekli ve çoklu doymamış yağlardan (zeytinyağı, kuruyemiş, balık) geldiği dengeli model.
- Çok Düşük Yağlı Bitki Temelli Diyet (VLF-PD): Enerjinin yaklaşık %70’inin bitkisel kaynaklı kompleks karbonhidratlardan sağlandığı, toplam yağ oranının %15’in altına çekildiği model.
Hedef: Sabit %10 Kilo Kaybı
Her üç grupta da kalori miktarı kişiye özel olarak titre edilmiş ve her katılımcının başlangıç vücut ağırlığının tam olarak %10’unu kaybetmesi hedeflenmiştir. Katılımcıların bu hedefe ulaşması ortalama 16–20 hafta (4–5 ay) sürmüştür. %10 kilo kaybına ulaşıldığında, kilo stabilizasyonu sağlanmış ve hiperinsülinemik-öglisemik klemp, karaciğer spektroskopisi ve izotopik lipid kinetiği ölçümleriyle detaylı metabolik değerlendirmeler yapılmıştır.
- İskelet Kası Düzeyinde İnsülin Duyarlılığı: Kiloya Bağımlı Yanıt
Çalışmanın en net çıktılarından biri periferik dokulardaki insülin duyarlılığı ölçümlerinde elde edilmiştir.
Hiperinsülinemik-öglisemik klemp çalışmalarıyla ölçülen iskelet kası insülin duyarlılığı, tüketilen diyetin türünden bağımsız olarak her üç kolda da başlangıca kıyasla yaklaşık %50 oranında artış göstermiştir.
- Mekanizma: İskelet kasındaki glukoz klerensi ve GLUT4 translokasyonunu engelleyen faktör, büyük oranda intramiyoselüler lipid birikimi ve genel sistemik yağ dokusu inflamasyonudur. %10’luk adipoz doku kütlesi kaybı, kas dokusundaki lipotoksik baskıyı hafifletmek için yeterli olmuştur.
- Klinik Yorum: Kas dokusunun insüline verdiği yanıt açısından makro besin bileşimi belirleyici değildir; periferik insülin direncini kırmada ana etken net kilo kaybının kendisidir.
- Karaciğer Yağlanması, Hepatik İnsülin Duyarlılığı ve De Novo Lipogenez
İskelet kasında görülen “eşit yanıt”, karaciğer söz konusu olduğunda yerini belirgin bir diyet ayrışmasına bırakmıştır. Karaciğer, sistemik metabolizmanın ve glukoz-lipid dengesinin orkestra şefidir ve portal dolaşımdan gelen substrat yüküne son derece duyarlıdır.
+—————————————————————————————+
| %10 EŞİT KİLO KAYBI SONRASI ORGAN DÜZEYİNDEKİ YANITLAR |
+—————————-+———————–+—————+——————+
| Parametre | Ketojenik Diyet | Akdeniz Diyeti| Düşük Yağlı Diyet|
+—————————-+———————–+—————+——————+
| Kas İnsülin Duyarlılığı | Artış (%50) | Artış (%50) | Artış (~%50) |
| Karaciğer İçi Yağ (IHTG) | %67 Azalma | %45 Azalma | %45 Azalma |
| De Novo Lipogenez | Güçlü Baskılanma | Hafif Azalma | Değişmedi |
| Karaciğer İnsülin Duyarl. | Belirgin Artış (↑↑) | Artış (↑) | Artış (↑) |
| Prediyabet Remisyonu | %50 | %29 | %7 |
+—————————-+———————–+—————+——————+
Karaciğer İçi Trigliserid (IHTG) İçeriği
Manyetik rezonans spektroskopisi ile ölçülen karaciğer içi yağ içeriği:
- Akdeniz diyeti ve düşük yağlı bitki temelli diyet kollarında ortalama %45 gerilemiştir.
- Çok düşük karbonhidratlı ketojenik diyet grubunda ise bu gerileme %67 düzeyine ulaşmıştır.
De Novo Lipogenez (DNL) ve Gliserol Havuzu
Diyetle alınan karbonhidratlar karaciğere ulaştığında, özellikle fruktoz ve aşırı glukoz, de novo lipogenez (DNL) yolunu aktive ederek yağ asidi sentezini tetikler. - Düşük yağlı / yüksek karbonhidratlı grupta, %10 kilo verilmesine rağmen DNL hızında anlamlı bir baskılanma izlenmemiştir. Yüksek karbonhidrat akışı, karaciğerde yağ üretim mekanizmasını aktif tutmaya devam etmiştir.
- Ketojenik grupta, karbonhidrat kısıtlaması nedeniyle karaciğerin DNL yolu tamamen baskılanmış, portal insülin seviyelerinin düşmesi ve glukagon/insülin oranının artmasıyla hepatik beta-oksidasyon maksimum seviyeye çıkmıştır.
Hepatik İnsülin Duyarlılığı
Açlık durumunda karaciğerin endojen glukoz üretimini baskılama yeteneğini gösteren hepatik insülin duyarlılığı, ketojenik grupta diğer iki gruba kıyasla belirgin şekilde daha yüksek seviyede düzelmiştir. Karaciğerin yağdan arınması, glukoneogenez üzerindeki anormal kontrol kaybını hızla restore etmiştir.
- Glisemik Kontrol ve Prediyabet Remisyon Oranları
Metabolik parametreler incelendiğinde, 24 saatlik sürekli glukoz izlemi (CGM) ve hormonal profiller diyetler arasında dikkate değer farklar ortaya koymuştur:
- 24 Saatlik Ortalama Plazma Glukozu: Ketojenik grupta %20 oranında azalırken, Akdeniz ve bitki temelli grupta bu düşüş %8 civarında kalmıştır.
- 24 Saatlik İnsülin Maruziyeti (AUC): Ketojenik beslenenlerde insülin eğrisi altındaki alan %74 oranında küçülmüştür. Bu oran Akdeniz diyetinde %44, düşük yağlı grupta ise %27 olmuştur.
- HbA1c Düşüşü: Ketojenik grupta glisemik yükün tamamen ortadan kalkması nedeniyle HbA1c düzeyinde en belirgin düşüş kaydedilmiştir.
Prediyabetten Normal Glisemiye Geçiş
Çalışmanın klinik açıdan en çarpıcı sonuçlarından biri prediyabet remisyon oranlarıdır: - Ketojenik Diyet Grubu: Katılımcıların %50’si çalışma sonunda prediyabet kriterlerini tamamen kaybetmiş ve normoglisemik profile dönmüştür.
- Akdeniz Diyeti Grubu: Katılımcıların %29’u prediyabetten çıkmıştır.
- Düşük Yağlı Bitki Temelli Grup: Kilo kaybına rağmen sadece %7’lik bir remisyon oranı yakalanabilmiştir.
Yüksek karbonhidrat içeren bitki temelli diyet, kilo kaybı sağlasa dahi insülin direnci zeminindeki bir pankreasın sürekli insülin salgılama zorunluluğunu devam ettirmiş, bu da glisemik remisyon oranını sınırlı kılmıştır.
- Lipid Paradoksu: ApoB, LDL-C ve Trigliserid Kinetiği
Kardiyologların ketojenik diyetlere karşı en temkinli yaklaştığı alan, yüksek doymuş yağ tüketiminin aterojenik lipoproteinler (LDL-C ve Apolipoprotein B) üzerindeki olası olumsuz etkileridir. Bu çalışma, kilo kaybı fazında bu konuya önemli bir açıklık getirmiştir.
LİPİD PROFİLİ VE TROMBOTİK PARAMETRELERDE DEĞİŞİM
Açlık Trigliseridleri : Ketojenik grupta en güçlü düşüş (↓↓)
24 Saatlik Trigliserid : Her 3 grupta da benzer oranda kontrol altında (↓)
ApoB ve LDL-C Düzeyleri : Her 3 grupta da kilo kaybıyla birlikte gerileme (↓)
Plazma PAI-1 : Yalnızca Ketojenik grupta anlamlı düşüş (↓)
- ApoB ve LDL-C Artışı Görülmedi: Aktif kilo verme ve negatif enerji dengesi sürecinde, ketojenik grupta dahi ApoB ve LDL-C seviyelerinde yükselme izlenmemiş; aksine her üç diyet kolunda da aterojenik partikül sayısında benzer oranlarda düşüş kaydedilmiştir. Negatif enerji dengesi, hepatik LDL reseptör klerensini korumuştur.
- Trigliserid Düşüşü: Açlık trigliseridlerinde en derin gerileme ketojenik grupta gerçekleşirken, gün boyu süren 24 saatlik trigliserid dalgalanmaları her üç grupta da kilo kaybı sayesinde başarılı şekilde kontrol altına alınmıştır.
- Plazma PAI-1 (Plazminojen Aktivatör İnhibitörü-1): Fibrinolitik sistemi baskılayan ve protrombotik bir belirteç olan PAI-1 seviyesi, yalnızca ketojenik grupta anlamlı düzeyde düşüş göstermiş; Akdeniz ve bitki temelli gruplarda kilo kaybına rağmen stabil kalmıştır. Bu durum, viseral ve hepatik yağlanmadaki hızlı gerilemenin endotel ve adipokin sinyalleri üzerindeki güçlü etkisine bağlanmaktadır.
- Klinik Çıkarımlar ve Kişiselleştirilmiş Beslenme Yaklaşımı
Cell Metabolism dergisinde yayımlanan bu veriler, koruyucu kardiyoloji ve metabolizma kliniklerinde hastalara diyet reçete ederken standart yaklaşımların ötesine geçilmesi gerektiğini net bir şekilde ortaya koymaktadır.
- Tek Tip Reçete Dönemi Sona Ermiştir: Kilo kaybı her koşulda periferik kas dokusundaki insülin duyarlılığını düzeltmektedir. Ancak metabolik hasarın ağırlık merkezi karaciğer ise (yüksek hepatik steatoz, şiddetli hipertrigliseridemi, belirgin prediyabet), makro besin kompozisyonu kritik bir fark yaratmaktadır.
- Karbonhidrat Kısıtlamasının Hepatik Gücü: Belirgin karaciğer yağlanması ve prediyabeti olan bireylerde, kilo kaybı sürecinde karbonhidratın kısıtlanması (özellikle ketojenik veya düşük karbonhidratlı Akdeniz varyantları), karaciğerin yağdan arınmasını ve glisemik remisyonu dramatik şekilde hızlandırmaktadır.
- Sürdürülebilirlik ve Kardiyovasküler Denge: Akdeniz diyeti, hem karaciğer yağlanmasında sağladığı %45’lik gerileme hem de uzun vadeli kardiyovasküler sonlanım verilerindeki (PREDIMED vb.) tartışmasız üstünlüğü ile sürdürülebilir ana metabolik zemin olmaya devam etmektedir.
Kilo vermek metabolik motorun üzerindeki genel yükü hafifletir; ancak tabağın içindeki makro besin dağılımı, o motorun hangi parçalarının ne kadar hızlı onarılacağını doğrudan belirler. Tedavi planlanırken hastanın sadece tartıdaki ağırlığına değil; karaciğer yağlanma derecesine, insülin maruziyetine ve aterojenik lipid partikül dinamiklerine bakılarak kişiselleştirilmiş bir strateji çizilmelidir.